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January 11, 2018

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缺氧型血管新生(增生)研究網-Angiogenesis

血管新生(血管生成)是什麼?

簡單來說,血管新生(血管生成)就是一個以原有血管系統為基礎,再發展出新的小血管網而形成一個血流供應系統的生理過程。英文為Angiogenesis 其中Angio的原意為『血管』,而genesis則為『發生』之意,一般國內都翻譯為血管新生、血管增生或血管生成等名稱。

一般在人體內,血管新生(血管生成)是發生在內部血管壁中的細胞進行緩慢遷移、生長和分化的一系列精密過程,而啟動並控制這血管新生(血管生成)的方法則是透過血管外部的細胞群釋放不同化學信號來達成。這些信號又稱作血管新生素(或血管增生因子等)可以同時刺激修復受損的血管以及促進新血管的生成。

一般來說在人出生之後,血管新生(血管生成)這過程或者血管新生素(或血管增生因子等)都是在特殊生理需要的狀況下才會產生的。血管新生 (血管生成)的發展關係到整個生命健康和疾病,從胚胎開始持續到老年的身體都與血管新生 (血管生成) 密不可分。例如在胎兒生長發育中,心血管系統是第一個發展器官系統,進而從基本血管繼續擴張;另外像是傷口癒合、女性經期等等,只要需要養分都會發生血管生成(血管新生)。當然還有現今人類聞之喪膽的頭號疾病:癌症,也必須依賴血管新生 (血管生成)才得以危害人類。

而在發生或發展血管新生 (血管生成)中,缺氧 (Hypoxia) 這因素佔有舉足輕重的地位,其發生的道理就像是溺水或被掐住脖子時,身體本能的就會設法尋找空氣一樣。在血管新生 (血管生成)的過程中,外部細胞所需要的營養物質和代謝物都得透過微血管擴散交換,也就是說,當身體某部份需要額外的氧氣和養分之時,例如胎兒在母體內的生長發育,或者癌細胞的擴大成腫瘤等等狀態,都會在缺氧的環境下啟動血管新生 (血管生成)。

 

血管新生 (血管生成Angiogenesis) 的研究發展歷史

追溯血管新生 (血管生成)這個名詞的起源,最早是一位英國外科醫師 ( John Hunter ) 提出的,一開始是在敘述馴鹿鹿角內血管新生 (血管生成)的現象;但往後的100 年間,在腫瘤血管生成(血管新生)領域上,幾乎沒有這類的研究發現。重要的里程碑出現在 1969 年,血管新生 (血管生成)學的先驅:

福克曼醫師(Judah Folkman) ,這位美國醫師大膽假設認為,腫瘤生長完全是依賴血管新生 (血管生成) 這個機制。如果能剝奪腫瘤的基本營養供給,阻止血管新生 (血管生成),那麼就能抑制腫瘤生長。

 

血管新生 (血管生成) 的發生原因

血管新生 (血管生成)是人體非常重要的作用機制,當組織中因缺氧而需要血管時,將促使血管新生素(或血管增生因子等)分泌量增加,以造就新血管的生長機會。例如:在受傷傷口癒合時,傷口部份的組織細胞處於缺氧狀態,亟需新生血管來供應氧氣和養分,讓傷口的細胞得以獲得養分,以幫助傷口處細胞分化重生進行修復。血管新生 (血管生成)和腫瘤細胞的生長,也有非常大關係。在腫瘤剛形成時,大小在 1-2 立方公釐,癌細胞只需靠細胞間的擴散作用,就可直接吸收周遭環境的養份或排除代謝廢棄物,即可存活;然而一旦腫瘤生長大小超過 3 立方公釐,細胞間的擴散作用就會不足,因而產生缺氧狀態(Hypoxia),必需依賴血管新生 (血管生成)的機制,來提供腫瘤生長的環境。否則腫瘤內部會因細胞生長過於旺盛而導致過度缺氧 ( Anoxia ),及因為代謝物的累積而酸化,最終誘發細胞凋亡 ( Apoptosis ) 及細胞壞死 ( Necrosis )。

 

血管生成(血管新生) Angiogenesis 的類型

主要分為芽生性 ( Sprouting ) 血管新生 (血管生成)及縱裂性 (Intussusceptive ) 血管新生 (血管生成)兩類。

 一、芽生性 ( Sprouting ) 血管新生 (血管生成):

顧名思義這類的血管新生就像是植物發芽時一樣的生長形態,透過血管新生素(或血管增生因子)的刺激,先從既有的血管內皮細胞處,改變生長的形態及軸向,緊接著該內皮細胞開始向外分裂生長形成芽管,之後,這芽管則朝著高濃度、不斷釋出的刺激因子方向成長,最終到達目的組織之後而形成新的血管系統。

 

發芽性血管新生 (血管生成)有幾個階段:

1、  發芽性血管新生 (血管生成)的血管內皮細胞生長因子 ( Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF )會啟動現有血管內皮細胞上的受體而產生一連串血管生成(血管新生)的訊息。

2、  成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factors, FGF)會活化內皮細胞開始釋放蛋白酶降解原有血管外的基底膜,使得血管壁的內皮細胞開始朝外發芽。

3、  血管內皮細胞開始擴散到周圍,形成堅實的芽狀血管,而後連接相鄰的血管。

4、芽狀血管延伸朝向釋放血管新生素(或血管增生因子)的刺激源頭進行血管新生 (血管生成),血管內皮細胞遷移的同時,也釋出粘附分子以相互連結。

5、當這些芽狀血管整合之後,就成為一個完整的血管新生 (血管生成)的血管循環系統。

 

二、縱裂性(Intussusceptive )血管新生(血管生成):

血管新生 (血管生成) 的另外一種方式稱為縱裂性血管新生。簡單來說,由原有血管慢慢分裂成為兩條獨立的血管,而成為完整的血管循環。縱裂性血管新生對於新生胎兒是很重要的一項組織分化工程,因為它是重組現有的血管細胞,而非大量增加血管內皮細胞的數目,因此在胚胎發育過程中,因為沒有足夠的資源來創建豐富的血管而所發展出的獨特血管新生 (血管生成)的策略。

 

縱裂性(Intussusceptive )血管新生(血管生成)有幾個階段:

1、兩個對立的毛細血管壁建立接觸區。

2、血管內皮細胞在血管腔內進行重組分裂並形成類似雙層皮膜的獨立容器形狀,或是附著在血管單側之後在管中形成穿孔的皮膜,這些雙層皮膜的獨立容器將可讓血管內皮細胞生長因子 ( Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF )和其他刺激因子如成纖維細胞生長因子(Fibroblast growth factors, FGF)等由細胞釋出滲透進入管腔。

3、藉由這血管內部的雙層皮膜細胞不斷的向兩側及上下分裂生長,漸漸地在核心之間形成充滿週細胞和肌成纖維細胞,並在與原血管的接觸區之間分裂出兩個新的血管。

4、血管細胞開始鋪設成疊的膠原纖維,以提供一種用於生長的血管腔外的細胞外基質。

5、當兩個新生血管縱裂成型並且接續至其他血管之後,新的血管網系統將依此建構完成。

 

血管新生(血管生成)的相關名詞區分:

Vasculogenesis –指血管構建發生之意,特別是指在胚胎發育時,會先發展出主要的血管系統進而繼續延伸到手腳等各個部位的血管網絡。這是透過胚胎內的血管內皮幹細胞運用細胞增殖的循環或組織血管結構所形成的血管主要系統。

Angiogenesis –指血管新生之意,在人體的生命過程中扮演重要角色,可稱為“損傷組織的修復機制”。主要是由血管內皮細胞薄壁襯裡的結構和外層平滑肌細胞(成纖維細胞)所形成的小血管新生系統。

Arteriogenesis –指動脈生成之意,以發展生成中等大小規模的動脈血管結構為主,主要是由血管內膜加上中層的平滑肌細胞(成纖維細胞),以及包覆血管外膜的組織所形成的大動脈系統。

 

主要疾病與血管新生(血管生成)的關連:

1. 腫瘤及癌症 (Tumor and Cancer)

腫瘤『包括良性與惡性腫瘤(癌症)』與血管新生 (血管生成)幾乎是密不可分的因果關係。由於特殊細胞在某些狀態或條件下開啟了不受約制的複製,在漸漸形成至1-2立方毫米(mm3)的一團小小腫瘤之際,為了持續發展擴大生長,則必須爭取掠奪到更多的養份及氧氣。因此便透過不斷的釋放出血管新生素(或血管增生因子)到周遭的策略,企圖從周圍較大的血管分枝長出新的小血管,並連接到腫瘤部位以達到大量的血氧供給,讓腫瘤細胞快速生長複製為目的。

 

2. 老人退化性黃斑病變 (Age-related macular degeneration (AMD))

眼球底部的視網膜是主要接受視覺影像並轉化成神經波傳遞給大腦的區域,而黃斑區更是所有視線與視神經主要集中的部位。而常因老化而使得血液供給漸漸供給不足之際,這個黃斑區的細胞將因缺氧而釋放大量的血管新生素(或血管增生因子),使得這黃斑區塊不斷地進行血管新生(血管生成),初期,大量的血管將充斥堆積在黃斑區,使得視力對焦開始失敗而導致視力模糊。到了末期後,由於大量血管生長穿透眼球最內層的玻璃膜,嚴重時將導致眼睛失明,此一病變又稱為濕式性黃斑病變(Wet-AMD)。

 

血管新生素(血管增生因子):

血管生成 (血管新生) 的生長因子稱為血管新生素(或血管增生因子),近年來隨著分子生物科學研究的突破性發展,已經將大部份的血管新生素(或血管增生因子)研究破解,主要大致分為三大類別:第一類為初期導引因子,主要功能在於引發及導引血管新生的成長方向,代表的因子為VEGF及其受體VEGF-R;第二類為中期構造成型因子,主要功能在於建構血管組織使血管新生成型,代表的因子為FGF;第三類為後期輔助穩定因子,主要功能在於輔助血管生長構建及穩定已新生之血管結構,代表性的因子包括TGF、Ang等等。

VEGF(Vascular endothelial growth factor):

 

VEGF(血管內皮生長因子)是細胞釋放出來的信號蛋白質用於刺激血管形成和血管生成(血管新生),主要功能為影響新生血管的滲透,引發並導引血管新生的成長方向。當組織的血液循環不足時(缺氧),VEGF(血管內皮生長因子)提供一部分恢復供氧的系統,也就是幫助缺氧的組織構建新的血管系統。研究證實,VEGF(血管內皮生長因子)是血管生成(血管新生),與增加微血管的數目的主要貢獻者之一。微血管內皮細胞的增生將由血管內皮生長因子(VEGF)和鹼性成纖維細胞生長因子(FGF-2或b-FGF)這兩項血管新生素(或血管增生因子)負責主要構建。而VEGF(血管內皮生長因子)是一種強效刺激血管生成的因子,在這種生長因子的刺激下使血管內皮細胞增殖和遷移,導向最終形成血管。VEGF(血管內皮生長因子)正常功能是在胚胎發育過程中創建新的血管,還有在新的血管損傷後,肌肉運動後,新的血管側支循環繞過阻塞的血管。當血管內皮生長因子過度刺激,它就可以導致疾病的發生,例如腫瘤、癌症及老人退化性黃斑病變等等。

 

FGF (Fibroblast growth factors):

FGF成纖維細胞生長因子,主要功能為促進血管內皮細胞、血管平滑肌細胞及血管外纖維細胞的增殖與分化。由於它對身體血管生理佔有很大的功能,因此在新的科學研究中FGF已被發現是屬於一個大型的蛋白質家族類別,除了酸性FGF-1(a-FGF)和鹼性FGF-2(b-FGF)的原型之外,至少還有22個已知類似家族成員。

絕大部分是16-18 kDa 的單鏈多肽,對肝素和硫酸乙酰肝素有極高之結合度, 在一般情況下,FGFs在肝素蛋白多醣存在的情況下,將透過結合細胞表面的FGF-受體,來刺激各種細胞功能。

當FGF接受到的周遭血管上的FGF專屬受體之後,受體以調節二聚化機制刺激透過單鏈受體酪氨酸激酶( single chain receptor tyrosine kinases)使自身磷酸化後進而啟動功能,進而引發後續的信息傳導的連鎖反應,啟動基因並引起這種不同的生物反應,例如:細胞的分化,增殖和基質溶解,促使生理開始進行一連串關鍵的分裂過程,使血管內皮細胞,血管成纖維細胞和平滑肌細胞快速分化生長。

 

癌症或腫瘤的血管新生(血管生成)過程:

腫瘤內部缺氧增加了血管新生(血管生成)刺激因子的分泌,例如赫赫有名的缺氧因子HIF-1這些缺氧因子HIF-1將引發腫瘤內部細胞大量的製造血管新生素(或血管增生因子),包括VEGF及鹼性FGF(FGF-2)等刺激素,並透過不同的專屬細胞通道釋放到癌症細胞外,以滲透的方式接觸到臨近的血管。

當血管新生素(或血管增生因子)接觸到鄰近血管的內皮細胞之後,將藉由血管細胞上的受體結合而開始活化原有血管細胞,進而改變細胞通透性、軸向及分裂成長,並從原有血管構築發展出芽狀血管,並朝原濃度較高的這些血管新生素(或血管增生因子)方向生長前進,直至連接到癌症或腫瘤細胞為止。

這些血管新生素(或血管增生因子)將造成血管內皮細胞的增殖 ( 正常血管內皮細胞增殖速度非常慢,大約 2-3 年 ),伴隨著血管內皮細胞蛋白質酶的表現增加,而形成細胞間質組織的瓦解,血管內皮細胞進而往血管新生素(或血管增生因子)濃度高的區域爬行,而形成微血管的血管,並與鄰近微血管形成血管迴路,並在周圍細胞(Pericyte)(包括平滑肌細胞及成纖維細胞)的包覆之下,漸漸演變為成熟的血管。

 

腫瘤或癌症中血管新生(血管生成)的重要性:

在臨床上及基礎實驗中,當腫瘤生長超過一定大小,腫瘤內部會呈現缺氧狀態,此時腫瘤細胞就會產生缺氧誘發因子 ( Hypoxia-Inducible Factor 1, HIF-1 ),以促進腫瘤生長及血管新生(血管生成)。HIF-1 是一種由 HIF-1α 及 HIF-1β 組成的異形二聚物,當 HIF-1α 與下游基因調控子中的缺氧反應元件 ( Hypoxia-Response Element, HRE ) 結合後,就會啟動眾多下游的缺氧反應基因,例如:血管內皮細胞生長因子 (VEGF )及鹼性成纖維細胞生長因子(FGF-2)等。

 

VEGF 及FGF-2為血管新生(血管生成)刺激因子,能幫助腫瘤血管生成(血管新生),並有助於腫瘤的生長以及轉移。因此透過減少血管內皮細胞生長因子或鹼性成纖維細胞生長因子的分泌,將可以有效抑制血管新生及抗腫瘤生長。由於血管新生(血管生成)是腫瘤生長及惡化的必經過程,若能適時抑制血管新生,應能抑制腫瘤的生長。

 

血管新生(血管生成)的自然抑制因子之存在及主要原發性腫瘤 ( Primary Tumor )的切除,常導致轉移性腫瘤 ( Metastatic Tumor ) 的迅速生長,這種觀察結果提示:原發性腫瘤似乎引發出某類可阻止小的轉移性腫瘤生長的物質;但是,當主要的原發性腫瘤切除後,原來可抑制轉移性腫瘤的物質也遭一併解除。

 

1989 年第一個內生性血管生成(血管新生)抑制因子血小板反應素 ( Thrombospondin ) 被 Noel Bouck 醫師鑑定出來。在 1994 年和 1997 年,Folkman 醫師的實驗室陸續又鑑定出兩個內生性血管新生(血管生成)抑制因子 ( Angiostatin 和 Endostatin )。

 

根據這項理論,科學界陸續發現許多的血管生成(血管新生)抑制因子,在參與血管生成(血管新生)的因子中,最重要的是 VEGF及FGF-2,而此對於大多數的腫瘤,抑制VEGF及FGF-2將可以破壞腫瘤血管系統,使腫瘤縮小。

 

VEGF-vascular endothelial growth factor血管內皮生長因子:

VEGF是一群蛋白質的總稱,主要功能是誘導血管新生。

VEGF家族除了原本所知道的VEGF (現在叫做V E G F – A,是目前VEGF家族中,被研究最廣泛的,也是最早被發現的)之外,尚有V E G F -B、V E G F -C、VEGF-D、VEGF-E及placenta growth factor。它和胚胎的血管新生(vasculogenesis)、血管生成(angiogenesis)有著密切的關係。而在臨床上,對於VEGF的研究與臨床應用方面,最深入的莫過於惡性腫瘤。

許多人體臨床、動物實驗已證實,在腫瘤細胞中,VEGF會大量的分泌,以刺激腫瘤之血管生成(血管新生),進而是腫瘤細胞茁壯。因此使用抑制VEGF藥物,可以有效抑制腫瘤的增生與擴散,達到治療的目的。

 

正常生理作用

正常組織內促血管內皮細胞生長因子和抗血管內皮細胞生長因子同時存在,且保持相對平衡,這種平衡使得人體血管可以正常地生成和分化。在正常人體內抑制血管新生的物質較多,因此血管生成(血管新生)很少發生;反之,在腫瘤患者身上,因為促進血管新生物質的分泌增多,以及抑制血管新生物質的減少,而造成血管生成(血管新生)。

血管內皮細胞表面分布著一定數量的VEGF受體,稱為VEGFR。血液中的VEGF一旦與受體結合,就會刺激細胞內酪氨酸激酶,使下游細胞信號傳遞啟動,進而促使新血管生長。

 

在腫瘤生長中的作用

正常人體內促血管內皮細胞生長因子和抗血管內皮細胞生長因子數量相對平衡,但在有腫瘤存在的情況下,多種致癌因素促使血管內皮細胞生長因子激增,且遠遠超過抗血管內皮細胞生長因子可以發揮作用的數量,因而以血管為主的脈管大量生長,為腫瘤提供了優越的生長環境。

 

l   VEGF在腫瘤中的作用有二

一、 VEGF通路

VEGF通路的作用主要為在保存現有血管的同時促進新血管生成,但在內皮細胞生長因子數量遠多於抗血管內皮細胞生長因子的情形下,會導致血管異常。VRGF激增,促血管內皮細胞生長因子和抗血管內皮細胞生長因子數量失衡 → VEGF與受體結合,產生一些列細胞信號級聯反應 → 新血管生長分化 → 促進腫瘤生長

 

二、 免疫逃逸                  

VEGF會干擾抑制樹突細胞(一種白血球)的生成,並阻斷B細胞核和T細胞的抗原的製造及傳遞,進而導致癌症或腫瘤細胞對免疫產生逃脫,妨礙機體正常的免疫作用,使殘存的癌症或腫瘤細胞不能被完全地除掉。

 

腫瘤中抑制血管新生(血管生成)的新策略:

1.          抑制內源性血管生成因子,如鹼性成纖維細胞生長因子FGF-2(鹼性成纖維細胞生長因子)和VEGF(血管內皮生長因子)之生成及釋放,使腫瘤或癌症的血管新生(血管生成)停止。

2.          抑制細胞基質金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinases, MMP)的活性,以防止它對血管基底膜進行分解破壞。

3.          抑制血管內皮細胞的增生、遷移、活化和分化

 

抗血管新生標靶療法:

此法是以癌症或腫瘤上的血管內皮細胞為標靶,利用藥物抑制內皮細胞的增生,進而使腫瘤內血管無法新生,達到抑制腫瘤生長的效果,是針對血管內皮細胞投藥,相較於傳統以殺癌細胞的方法,有諸多好處。透過抑制血管新生的標靶療法,則對癌症腫瘤等病症方面帶來了希望。這些藥品毒性較低,副作用少,再加上內皮細胞遺傳上較穩定,不似癌細胞易突變,長期用藥也比較不會產生抗藥性,在許多國家已經使用血管新生抑制劑,治療癌症和眼部黃斑點退化,臨床上一直有新的抗血管新生抗癌藥物推出,此療法在人類癌症醫療上展露曙光。

 

目前大約有10種被認為具有血管新生抑制效果的新藥,通過美國等國家食品藥物管理當局核准上市。

 

依照血管新生機轉,可將抑制血管新生的藥物分為三大類:

 

(一)第一類:抑制腫瘤產生促進血管新生因子,如艾瑞莎(Iressa)、Avastin等。

(二)  第二類:直接對抗在血中的促進血管新生因子,如bevacizumab等。

(三)  第三類:抑制血管內皮細胞表面促進血管新生因子的受體,如Sunitinib等。

 

血管新生不但已被證明是癌症發生與發展的最重要機轉之一,也被發現在許多其他疾病的致病機轉扮演重要角色。未來,「血管新生為癌症治療的終極標靶」的概念會越來越重要;而當病人一旦發現有「血管新生」活性增加時,利用毒性較小的抑制血管新生藥物,將可有效治療。

 

文獻資料:

1.           The Angiogenesis Foundation

2.           Angiogenesis -NEWS MEDICAL

3.           Angiogenesis Types-NEWS MEDICAL

4.           Angiogenesis-Thomas H. Adair and Jean-Pierre Montani.

5.           National  Cancer  Institute

6.           AngioWorld

7.           Angiogenesis PCR Array

8.           New Targets for Anti-Angiogenesis Drugs Revealed

9.           Angiogenesis and Angiogenesis Inhibitors to Treat Cancer

10.       Fibroblast Growth Factors (FGFs)-Date 1/1/2001

11.       台灣藥理學期刊

12.       wiseGEEK-What is Angiogenesis?

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陳志明  博士

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